经常有很多哮喘病人反映跑了多家医院老是控制不好，尤其是夜间发作或夜间明显加重。其实，这种情况往往是夜间哮喘，相较于非夜间性哮喘，它的发病原因和用药细节独具特点，不可忽视，这正是治疗成败的重要关键和“秘密”所在。

夜间哮喘（Nocturnal Asthma）是指夜间清晨发生或加重的哮喘，夜间呼气峰流量变异率（PEFR）下降大于15%，至少每周有一次因哮喘而醒来，即可诊断。夜间和清晨喘鸣是哮喘患者常见的症状，超过80%的哮喘患者有过夜间发作，高峰期在清晨4点。据统计，支气管哮喘死亡病例的70%发生于夜间和清晨。

夜间哮喘治疗上有什么不同

夜间哮喘的治疗除了哮喘标准的规范化方案外，需要根据疾病本身特点并结合相应的药理学知识，调整用药时间、剂量及方式，确保能在夜间达到最大效果的治疗方案，此即为夜间哮喘的特殊疗法——时间疗法。这种根据人体昼夜节律性变化规律而制定的独特治疗方法，能大大提高药物的有效性和患者的依从性。

在了解夜间哮喘的用药特点之前，一起先来看看与其很紧密相关的节律性变化的发病机制，因为这正是我们能更精准控制好夜间哮喘的前提和基础。

与正常人相比，哮喘患者的夜间呼气流速峰值较白天下降，夜间哮喘患者在夜间清醒时和睡眠时的下气道阻力均增加，且夜间睡眠时更明显。因夜间气道收缩增强、肺呼气流速下降，从而导致哮喘发作，这种肺功能改变（如PEFR）在非哮喘病人虽也可有呈24小时周期变化，但峰-谷值变化仅约8%左右，而夜间哮喘患者相当明显，峰-谷值变化可≥50%。

也就是说，夜间哮喘发生的主要原因是患者的夜间气道阻力增加，其可能的发病机制总结如下：

1、自主神经系统的节律性改变

研究发现，哮喘患者在睡眠过程中胆碱能神经张力明显增高，即夜间副交感神经所致的支气管收缩增强。非肾上腺能非胆碱能神经（NANC）支气管扩张活性在清晨明显受到抑制，即NANC支气管舒张作用下降。由于胆碱能神经的支气管收缩作用增强，而NANC的支气管舒张作用减低，在哮喘病人睡眠过程中，神经性支气管舒缩张力的平衡偏向支气管收缩，促使气道狭窄和夜间哮喘的发作。治疗上应用胆碱能受体阻滞剂能明显改善夜间哮喘患者的气道狭窄情况。

但也有研究显示，心肺移植病人虽然已失去了神经支配，但其气道管径的昼夜节律却依然存在，表明自主神经系统的调节仅对夜间哮喘的发生起部分作用。

2、肾上腺皮质激素的节律性改变

人体中一些神经激素水平呈昼夜节律变化，其中血浆皮质醇浓度在清晨8时达峰值，而在夜间约0时降至谷值。研究显示，哮喘患者在夜间的血浆皮质醇浓度下降更明显，其亲和力也明显下降，提示夜间皮质醇水平的降低和哮喘发作有关。同时，也有研究显示，夜间给哮喘患者静脉滴注激素并不能完全防止肺功能下降，表明肾上腺皮质激素的节律性改变对夜间哮喘的发生也仅是起部分作用。

3、肾上腺素的节律性改变

哮喘和非哮喘者的体内肾上腺素水平均呈日周期节律性变化，下午16时达峰值，凌晨4时降至谷值，而哮喘患者的降低幅度相对大。

肾上腺素能松弛气道平滑肌，抑制致敏的肥大细胞释放组胺和其他介质，哮喘患者可因肾上腺素对气道平滑肌上的β2受体的内源性刺激减少而产生气道收缩，即循环肾上腺素的减少可促进夜间哮喘的发作。  研究显示，给夜间哮喘患者注入生理剂量的肾上腺素可减少其发作，但也不能完全消除其夜间呼气高峰流量（PEFR）的降低。

4、气道炎症的节律性改变 

研究显示，夜间哮喘患者气道内炎症活性在清晨增加，且夜间患者的外周血及支气管肺泡灌洗液（BALF）中的白细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、白三烯B4（LTB4）在凌晨4时明显增多，尿白三烯E4在夜间也明显增加，而不伴有夜间症状的哮喘病人则无这种变化，且经检测，凌晨4时的气管反应性及血浆组胺明显升高，甚至达峰值。因此，夜间哮喘可能是夜间气道炎症加剧的结果。

5、胃食管反流（GER）

有很多研究显示，GER是夜间哮喘的重要因素之一。当GER出现时，反流至食管中段的酸性胃内容物可刺激食管中下段黏膜感受器，通过迷走神经性反射性引起气管痉挛、少量反流物被吸入呼吸道，或直接刺激气道内的迷走神经感受器引起气道痉挛。约75%的哮喘患者有GER，且以夜间哮喘者居多。夜间哮喘合并GER的患者经针对GER治疗后，其夜间哮喘症状也明显好转或得到控制水平。

图1 哮喘引起支气管发炎

6、其他（如过敏因素、鼻炎、鼻窦炎、打鼾等）

有证据表明，过敏性因素可能是部分夜间哮喘患者发作的重要因素，尤其是白天接触过敏原后引起的夜间迟发性哮喘反应，这种反应通常是在接触变应原后3~8小时发生，应引起注意。

夜间冷空气刺激，夜间气道纤毛运动减弱和气道清除率下降致使呼吸道分泌物增多和聚集，或合并慢性鼻窦炎、鼻后滴流者，均可直接刺激或反射性加重哮喘症状。

夜间哮喘的发作或加重是神经、体液等因素综合作用的结果，难以用单一的发病机制解释，治疗上首先要针对可能存在的诱发因素进行处理，如：

白天避免接触有关过敏原，以免夜间发生迟发性哮喘反应；

合并胃食管反流者，应抬高床头，晚餐避免过饱和进食刺激性食物，避免睡前进食，同时给予促胃肠动力药（胃复安、西沙比利、多潘立酮等）加速胃排空，并能增加食管下端括约肌压力，而制酸剂（雷尼替丁、奥美拉唑、次碳酸铋等）疗效不肯定；

有睡眠呼吸暂停者，可行无创呼吸机持续正压通气（CPAP）等治疗；

合并鼻炎、鼻窦炎者，应同时积极治疗鼻部疾病；

如此不仅可改善夜间哮喘症状，日间哮喘症状也会相应改善。

夜间哮喘症状的出现，表明疾病控制差，病情相对重，甚至有潜在致命的风险。药物治疗方面应根据人体24小时周期节律性改变和时相药物学，目标聚焦在疾病恶化的时间段，让相关药物的药代学充分发挥其最大疗效，减少副作用。

1、糖皮质激素

夜间哮喘的本质是存在气道炎症性，而糖皮质激素是控制哮喘炎症的最主要药物，在选择激素时，既应考虑药物剂量，又要考虑给药时间和给药途径。如因为全身给药可出现多种副作用，且相对大，因此给药方面首选吸入方法，必要时可口服，重者可短期静脉用药。

激素剂量-时间在改善夜间肺功能和减轻气道炎症方面具有显著关系。

Beaw、Dincao等专家研究证实，午后15时给药可明显减少次日清晨4时的气道炎症细胞、外周血嗜酸细胞和减少一秒用力呼气容积（FEV1）下降，同时晚上20时的外周血嗜酸细胞和减少FEV1也改善，而在早晨8时和晚上20时给药对夜间FEV1的下降则与安慰剂组无显著差异。

也就是说，多个研究证实，午后15时吸入（或口服）全天激素和一天4次吸入（或口服）的效果接近，但一天一次给药方法更为简便和实用。在清晨8时给予全天剂量也能改善哮喘症状，但不及一天4次效果好。午后17点半给予全天剂量结果好于清晨8时，但比午后15时或一天4次效果差。也就是说，首选午后15时一次性给全天激素的剂量。

2、β2受体激动剂

夜间哮喘的反复发作提示疾病尚未很好控制，除了可能是气道炎症未得到控制的结果，也可能是由于哮喘慢性持续发作致气道重构所致，而支气管舒张剂有助于克服气道重塑引起的气道反应性增加。

β2受体激动剂是应用最为广泛的支气管舒张剂，尤其是长效β2受体激动剂（如福莫特罗、沙美特罗、班布特罗等）可有效控制或减轻夜间哮喘发作，显著改善病人的睡眠质量和晨起时的肺功能。

由于夜间哮喘患者其夜间β2受体功能有下降可能，提示夜间剂量需要增加。另外，将吸入糖皮质激素（布地奈德或氟替卡松）与长效β2受体激动剂（福莫特罗或沙美特罗）联合治疗，显示对改善夜间症状的效应优于单药吸入。

3、抗胆碱能药物

夜间哮喘往往伴有睡眠过程中胆碱能神经张力的节律性明显增强，抗胆碱能药物通过与乙酰胆碱竞争M受体发挥抗胆碱能作用，使迷走神经张力降低，夜间哮喘得到有效控制。目前临床上常用的抗胆碱能药物主要有短效的异丙托溴铵，每次吸入40~80μg，最高可达160μg，每日3~4次。长效的噻托溴铵作用时间可达24小时，对控制夜间哮喘更有效，且一天只需一次给药，使用起来也比较简单方便。

4、茶碱类药物

常用的茶碱缓释剂型可明显改善夜间哮喘症状，改善睡眠质量，改善清晨FEV1和夜间血氧饱和度，且较少出现副作用。

 按时相药物而根据不同时段服用药物，可帮助夜间茶碱浓度处于较高水平。长效制剂应在下午18时~19时给药，使约凌晨3时~5时维持较高血药峰浓度，可有效改善夜间哮喘，但选择茶碱类药物应注意个体化原则及和其他药物的相互影响，使血药浓度维持在5~15mg/L的最佳范围之内。
  
5、其他药物

酮替芬对夜间哮喘的防治有一定作用，因其能抑制肥大细胞、肺泡巨噬细胞和嗜酸细胞合成和释放白三烯等炎症介质，并可抑制炎症介质诱发的支气管收缩，预防和逆转β受体的下调作用。用法用量一般为酮替芬片，每次1~2mg，每晚一片。  白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特、扎鲁司特）对夜间哮喘也有所帮助，但其对炎症的控制是否有剂量-时间关系还有待于进一步研究观察。

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参考资料：
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[2]金琳羚,张希龙.夜间哮喘发病机制及特殊治疗的研究进展.中华老年多器官疾病杂志》，2018 (3) :237-240.
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